In aiuto dello stesso Agatocle, arrivarono in città i mamertini. Erano, questi dei soldati mercenari molto combattivi provenienti dalla Campania, dotati di buona organizzazione e di ottimi comandanti. I mamertini, si chiamavano così perchè consacrati a Marte dio della guerra, non lasciarno mai più il territorio, perchè si trovarono bene e andarono estendendo la loro influenza con l'accentuarsi dell'ostilità nei confronti della potente Siracusa che li sconfisse regnando Gerone nel 265 a.C.

Messi alle strette, i mamertini invocarono l'aiuto di Roma, in netta fase di espansione mediterranea. E Roma arrivò, cogliendo l'occasione per fronteggiare apertamente i cartaginesi che si erano alleati ai siracusani. Fu così che ebbero inizio le guerre puniche, il porto, le località rivierasche, il mare costiero e quello delle Eolie furono valorizzati dai fatti bellici, mentre Messana esaltava la preminenza politica e strategica dell'ubicazione geografica, ricevendo di riflesso gli effetti delle complicate vicende delle guerre puniche e del dominio romano.
Cicerone nelle Verrine la definì civitas maxima et locupletissima ovvero città grande, importante e molto dotata di ricchezza; fu pure oppidum civium romanorum con i relativi privilegi.

Si può affermare che dal 264 a.C. la città fu quasi sempre dalla parte dei romani anche se le lotte fra i potenti dell'Urbe, per la conquista del potere, la coinvolsero nelle distruzioni e negli assedi fino a quando l'imperatore Augusto la punì privandola dei privilegi di 'città' federata e riconoscendo ad essa soltanto la qualifica di 'municipio' romano.
I commerci continuarono a fiorire anche se, avvicinandosi la fine dell'impero romano, Messina ne risentì come tutte le città abbastanza vicine alla capitale, inevitabilmente coinvolte nelle stesse vicende. Intanto il cristianesimo iniziava la sua penetrazione.

San Paolo fu a Messina. Dal IV secolo d.C. la città, assoggettata all'impero di Bisanzio, ebbe un periodo di importanza e di autonomia di gestione con gli stratigoti (magistrati eletti dai cittadini) fino a quando non sopravvenero le invasioni barbariche, con il farraginoso afflusso di popolazioni che, tra gli altri obiettivi, presero di mira soprattutto lo Stretto.
Goti e vandali in Sicilia si diedero un gran da fare.